هدف گیری های متفاوت GM-CSF در درمان  COVID 19

در شرایطی که پاندمی شدن ویروس COVID19، کشور‌های ابر‌قدرت دنیا را هم به زانو‌در‌آورده است، تلاش‌ ها  برای یافتن درمان و واکسن علیه این ویروس هم‌چنان ادامه دارد و همه‌روزه شاهد کاندید شدن روش‌های درمانی متفاوتی هستیم. با توجه به  نقش GM-CSF در هموستاز ریه و به دلیل افزایش میزان لکوسیت‌های تولید کننده آن در خون افراد مبتلا به COVID19 ،GM-CSF هم به عنوان یکی از رویکردهای درمانی پیشنهادی، مورد بررسی قرار گرفت.

سایتوکاین ها

GM-CSF  چیست؟

فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت – مونوسیت، سایتوکاینی است که در شرایط التهابی توسط سلول های متعددی از جمله سلول های اپی تلیال و لکوسیت ها تولید می شود و با تاثیر روی مغز استخوان، باعث افزایش تولید نوتروفیل ها و مونوسیت ها می گردد. هم چنین یک فاکتور فعال کننده ماکروفاژها نیز می‌باشد و بلوغ سلول ‌های دندریتیکی را تحریک می‌کند CD44 .گلیکوپروتئینی است که برروی سلول ‌های گسترده‌ای بیان می‌شود و در مهاجرت و اتصال سلول ‌ها و همچنین فعال شدن لنفوسیت ‌ها نقش دارد.

این فاکتور محرک کلونی به مقدار کم در آلوئول های ریه ترشح می­شود و با تکامل و حفظ طولانی­ مدت ماکروفاژ های آلوئولار، نقش مهمی در حفظ هموستاز این منطقه برعهده دارد. درصورتی که GM-CSF نقص داشته­ باشد، ماکروفاژ­ های آلوئولار قادر به پاکسازی سورفکتانت  نخواهند بود و این تجمع سورفکتانت در ریه سبب بیماری به نام (PAP (Pulmonary alveolar proteinosis خواهد ­شد. این بیماران به دلیل نقص عملکرد ضد­ میکروبی ماکروفاژ­های آلوئولار و هم­ چنین نقص در فراخوانی نوتروفیل ­ها، در معرض ابتلا به عفونت­ های فرصت ­طلب هستند. هم ­چنین دیده شده ­است که سلول های دندریتیکی CD103+ ساکن بافت در آغاز پاسخ سلول های CD8+ T اهمیت زیادی دارند و فاکتور محرک کلونی با حفظ این سلول­ ها در حفظ وضعیت نرمال ریه نقش مهمی دارد.

گیرنده GM-CSF  عمدتا برروی سلو­ل های میلوئیدی بیان می­شود. این فاکتور محرک در زمان پاسخ ایمنی دو نقش مهم بر­عهده دارد:

  1. به صورت اتو­کراین و پارا­کراین بر سلول های میلوئیدی بالغ اثرکرده و باعث ایجاد فنوتیپ پیش ­التهابی در این سلول­ها میشود.
  2. به صورت اندوکراین باعث فراخوانی پیش ­ساز­های میلوئیدی به محل التهاب شده وباعث تولید سلول های میلوئیدی به­ صورت اضطراری می‌شود.

سلول­ های میلوئیدی که توسط GM-CSF فعال شده­اند، گونه­های فعال اکسیژن و سطح بالایی از سایتوکاین­های پیش ­التهابی مثل IL-1 و IL-6 و TNF و هم­ چنین کموکاین­ های  CCL2 و IL-8 و CCL17 می شود که  به ­ترتیب مونوسیت­ ها، نوتروفیل­ ها و لنفوسیت­ ها را فراخوانی می کند. GM-SCF باید افزایش بقا، تکثیر و تمایزسلول­ های دندریتیکی می­شود. هم­چنین این سلول­ها تحریک سلول­ های T را افزایش می­دهند.

دسته مجزایی از سلول­ ها +T CD4 هستند که مقادیر فراوانی GM-CSF تولید می­کنند. به این­­ دسته از سلول­ ها، سلول­ های ThGM گویند. سلول­ های ThGM با فعال­ کردن سلول­ های میلوئیدی پیش ­التهابی و فراخوانی آن­ ها به محل التهاب باعث افزایش پاسخ­ های ایمنی می­شود. بنابراین GM-CSF یک پل ارتباطی میان سلو­ل ­های لنفوئیدی و میلوئیدی درنظر گرفته می­شود.

خطوط آبی نمایانگر ترشح، سیاه تاثیر و نقطه چیت مهاجرت است.

GM-CSF در درمان بیماران  COVID19

باتوجه به نقش GM-CSF در حفظ هموستاز ریه  و به راه انداختن پاسخ­های ایمنی وحفاظت از ریه در برابر پاتوژن­ها دارد ومشاهده این ­که افزایش میزان GM-CSF در ابتدای سندروم دیسترس تنفسی و آسیب­های حاد ریوی باعث افزایش بقا و افزایش عملکرد سلول­های ماکروفاژ ریه میشود و هم ­چنین بررسی این ­که در مدل های ویروسی و باکتریایی پنومونیه، بیان GM-CSF در ریه نقش مفیدی در ترمیم آسیب­های وارد شده به ریه و پاکسازی پاتوژن درنتیجه­ی فعال سازی ایمنی ذاتی و اکتسابی دارد و مشاهده نتایج آزمایشی که در آن آسیب­های کشنده­ی ویروس آنفولانزا بر سلول­های ریه و هم­چنین عفونت­های ثانویه باکتریایی که به دنبال آنفولانزا ایجاد می­شوند توسط GM-CSF کاهش یافت، آزمایش­هایی برای بررسی تاثیرات GM-CSF نوترکیب  (Sargramostim) برروی بیماران COVID19 که دچار مشکلات حاد تنفسی و هیپوکسی هستند، طراحی شد و درحال انجام است. احتمال دارد این آزمایش مفید بودن این استراتژی درمانی را در تقویت عملکرد سلول­های ماکروفاژ آلوئولار و سلول­های اپی­تلیال، پاکسازی ویروس   SARS-CoV-2و افزایش ترمیم آسیب های وارد شده به ریه را نشان دهد.

پاسخ ‌های سیستم ایمنی و التهاب، شمشیر دو لبه در بیماران مبتلا به  COVID-19

20 درصد افراد مبتلا به  COVID19، دچار پنومونی شدیدی می­شوند که ممکن است به ARDS یا سندرم دیسترس حاد تنفسی منجر شود. در ابتدای ابتلا به این ویروس علائم بیماری به دلیل افزایش میزان ویروس است. با فعالیت های شدید سیستم ایمنی گرچه میزان ویروس کاهش می­یابد اما علاِئم پنومونی باقی خواهد­ ماند که این­ بار به دلیل پاسخ ­های شدید سیستم ایمنی است. همانطور که قبلا هم در سایر مجلات ارائه شده توضیح داده شد، التهاب مخرب و شدید عامل اصلی مرگ بیماران مبتلا به COVID19 می ­باشد. طوفان سایتوکاینی و فراخوانی شدید سلول ­های میلوئیدی التهابی به ریه (مخصوصا مونوسیت، ماکروفاژ و نوتروفیل) باعث آسیب به بافت ریه و اختلال در عملکرد سایر ارگان­ها و مرگ می­شود و GM-CSF یکی از مهم ترین عواملی است که در ایجاد پاسخ های ایمنی و فراخوانی سلول ­های التهابی و ادامه دار بودن این اتفاقات در ریه می­شود.

مهار GM-CSF و یا گیرنده آن توسط  آنتی‌بادی های خنثی کننده

از آن­جایی که در فاز های انتهایی بیماری COVID19 علت اصلی آسیب ها و علائم و مرگ در اثر پاسخ های شدید و مخرب سیستم ایمنی است و نه تکثیر ویروس و یا لیز سلولی توسط ویروس، استفاده از استراتژی­ های درمانی ضد التهابی ممکن است به کاهش این آثار مخرب و مرگ ­و­میر کمک کند.

افزایش میزان GM-CSF قبل از افزایش سایر سایتوکاین­ها مانند IL6، TNF و IFNβ و کموکاین­های CCL2، CCL7و CCL12 صورت می­گیرد و عامل تحریک تولید این سایتوکاین­ها و کموکاین­ها و فراخوانی سلول­های التهابی به بافت های ریه ، قلب و سیستم عصبی  و تخریب این بافت­ها است، از این رو مهار این فاکتور محرک و یا گیرنده آن ، بیشتر از مهار سایر سایتوکاین­های التهابی آثار مخرب و کشنده بیمارانی را کاهش می­دهد.

شش کمپانی مطالعات برروی تاثیرات ناشی از آنتی بادی خنثی کننده علیه GM-CSF و گیرنده آن را آغاز کرده اند. اما با توجه به توضیحات داده شده درباره نقش این فاکتور محرک در حفظ هموستاز ریه، مهار کردن این فاکتور ممکن است باعث اختلال در عملکرد ماکروفاژ ­های آلوئولار و پاکسازی ناقص ویروس و هم­چنین ابتلا به عفونت های باکتریایی ثانویه شود.

استفاده از GM-CSF و یا خنثی کردن این فاکتور توسط آنتی‌بادی ها

باتوجه به اثرات چند جانبه GM-CSF ، تاثیرات این فاکتور بر بیماران COVID19 ، به دوز استفاده شده از این فاکتور و مرحله­ ی بیماری بستگی دارد. استفاده از GM-CSF نوترکیب در مراحل ابتدایی بیماری با افزایش پاک سازی ویروس می­تواند بیماری را بهبود ببخشد اما در فاز های بعدی و حاد بیماری استفاده از این فاکتور نتایج عکس خواهد داشت و بیماری را تشدید خواهد کرد. بالعکس استفاده از آنتی بادی­ های خنثی کننده علیه این فاکتور در فاز حاد بیماری با کاهش التهاب و طوفان سایتوکاینی می­تواند رویکرد درمانی مناسبی برای کاهش تخریب بافتی  ناشی از التهاب باشد. آزمایشات متعددی در بررسی تاثیرات استفاده از GM-CSF و هم­چنین مهار این فاکتور دربیماران COVID19 در حال انجام است.

منبعLang FM, Lee KM-C, Teijaro JR, Becher B, Hamilton JA. GM-CSF-based treatments in COVID-19: reconciling opposing therapeutic approaches. Nature Reviews Immunology. 2020:1-8.

https://immunologytoday.ir/